Эйкозаноиды — биологически активные вещества, синтезируемые большинством клеток из полиеновых жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов (слово «эйкоза» по-гречески означает 20).

Эйкозаноиды, включающие в себя простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и ряд других веществ, — высокоактивные регуляторы клеточных функций. Они имеют очень короткий Т_1/2, поэтому оказывают эффекты как «гормоны местного действия», влияя на метаболизм продуцирующей их клетки по аутокринному механизму, и на окружающие клетки — по паракринному механизму. Эйкозаноиды участвуют во многих процессах: регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например, бронхиальной астме и аллергическим реакциям.

Общая характеристика эйкозаноидов

Всего существует 4 основные группы эйкозаноидов:

1. простагландины;

2. простациклины;

3. тромбоксаны;

4. лейкотриены;

Простагландины (Pg) — синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Выделяют типы простагландинов A, B, C, D, E, F. Их функции сводятся к изменению тонуса гладких мышц бронхов, мочеполовой и сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, при этом направленность изменений различна в зависимости от типа простагландинов и условий. Они также влияют на температуру тела.

Простациклины являются подвидом простагландинов (Pg I), но дополнительно обладают особой функцией — ингибируют агрегацию тромбоцитов и обусловливают вазодилатацию. Особенно активно синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой желудка.

Тромбоксаны (Tx) образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение мелких сосудов.

Лейкотриены (Lt) активно синтезируются в лейкоцитах, в клетках лёгких, селезёнки, мозга, сердца. Выделяют 6 типов лейкотриенов: A, B, C, D, E, F. В лейкоцитах они стимулируют подвижность, хемотаксис и миграцию клеток в очаг воспаления. Также вызывают сокращение мускулатуры бронхов в дозах в 100—1000 раз меньших, чем гистамин.

В зависимости от исходной жирной кислоты все эйкозаноиды делят на три группы:

• Первая группа образуется из эйкозотриеновой кислоты. Хотя в продуктах растительного происхождения этой кислоты нет, она способна образовываться в клетках при удлинении линолевой кислоты (С18:3). Для этой группы в соответствии с числом двойных связей простагландинам и тромбоксанам присваивается индекс 1, лейкотриенам — индекс 3: например, PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.

• Вторая группа синтезируется из арахидоновой кислоты (С20:4), по тому же правилу эйкозаноидам этой группы присваивается индекс 2 или 4: например, PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.

• Третья группа эйкозаноидов производится из тимнодоновой кислоты (С20:5), по числу двойных связей присваиваются индексы 3 или 5: например, PgE3, PgI3, TxA3, LtA5.

Подразделение эйкозаноидов на группы имеет клиническое значение, так как их активность напрямую зависит от числа двойных связей. Особенно это изучено и ярко проявляется на примере простациклинов и тромбоксанов. В ряду простациклинов от PgI1 до PgI3 возрастает антиагрегационная и вазодилататорная активность, в ряду Tx1 до Tx3 снижается проагрегационая и вазоконстрикторная активность. В целом вязкость крови и тонус сосудов весьма существенно понижаются, что актуально для больных гипертензией.

Результирующим эффектом использования в пищу полиненасыщенных жирных кислот является образование тромбоксанов и простациклинов с большим числом двойных связей, что сдвигает реологические свойства крови к снижению вязкости, понижению тромбообразования, расширяет сосуды и улучшает кровоснабжение тканей. Наличие лейкотриенов с 5 двойными связями активирует лейкоциты и ускоряет течение воспалительных реакций, предотвращая их хронизацию. Интересно, что PgE1 (то есть, в его молекуле имеется всего одна двойная связь) препятствует расщеплению жира в жировой ткани.

Названия эйкозаноидов всегда состоят из четырех символов 2 буквы обозначающие к какой группе эйкозаноидов относится данное вещество. Далее идет одна из букв английского языка (в зависимости от строения и функции). Затем идет индекс, показывающий количество двойных связей в молекуле.

Биосинтез

Эйкозаноиды образуются почти во всех клетках организма. Биосинтез начинается с гидролиза фосфолипидов плазматической мембраны под действием фосфолипазы А₂. Активность этого фермента строго контролируется гормонами и другими биорегуляторами, сопряженными с G-белками. Свободная арахидоновая кислота также является биологически активным соединением. Однако гораздо большее значение имеют ее метаболиты: простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены, которые носят групповое название эйкозаноиды.

К эйкозаноидам ведут два главных пути биосинтеза. Первый инициируется простагландин-синтазой, обладающей свойствами циклооксигеназы и пероксидазы, второй — липоксигеназой.

Простагландин-синтаза катализирует двухстадийную реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н₂. Последующие реакции, катализируемые различными ферментами, приводят к образованию простагландинов, простациклинов и тромбоксанов.

Окисление полиеновых кислот при участии липоксигеназы приводит к образованию гидроперокси- и гидроксипроизводных жирных кислот, из которых путем дегидратации и за счет различных реакций переноса образуются лейкотриены.

Механизмы действия эйкозаноидов, основные биологические эффекты

Эйкозаноиды — гормоны местного действия по ряду признаков:

✵ образуются в различных тканях и органах, а не только в эндокринных железах;

✵ действуют по аутокринному или паракринному механизмам;

✵ концентрация эйкозаноидов в крови меньше, чем необходимо, чтобы вызвать ответ в клетках-мишенях.

Только при некоторых патологических состояниях эйкозаноиды могут оказывать системное действие, если их концентрация в крови увеличивается до количеств, когда они могут оказать действие на ГМК всего органа, например, кишечника, лёгких, кровеносных сосудов.

Механизмы действия эйкозаноидов

Один и тот же тип эйкозаноида может действовать по паракринному и по аутокринному механизму. Например, ТХ A₂, продуцируемый тромбоцитами при их активации, действует на сами тромбоциты, увеличивая их способность к агрегации, и в то же время действует на окружающие ГМК кровеносных сосудов, способствуя их сокращению. Таким образом создаются условия для образования тромба и предотвращения кровотечения в области повреждения сосудов.

Эйкозаноиды действуют на клетки через специальные рецепторы. Некоторые рецепторы эйкозаноидов связаны с аденилатциклазной системой и протеинкиназой А — это рецепторы РGЕ, РG D, РС I. РG F₂α, ТХ A₂, эндоперекиси (ГПЭТЕ) и лейкотриены действуют через механизмы, увеличивающие уровень кальция в цитозоле клеток-мишеней. Во многих клетках эйкозаноиды влияют на степень активации аденилатциклазной системы в ответ на действие других факторов, например, гормонов. В этих случаях эйкозаноиды влияют на конформацию G- белков в плазматической мембране клеток. Если эйкозаноид связывается со стимулирующими Gs- белками, то эффект основного стимулирующего агента увеличивается; если с G_i-ингибирующими — эффект снижается. Эйкозаноиды действуют на клетки почти всех тканей организма. Избыточная продукция эйкозаноидов наблюдается при многих заболеваниях.

Роль эйкозаноидов в развитии воспаления

Воспаление — реакция организма на повреждение или инфекцию, направленная на уничтожение инфекционного агента и восстановление повреждённых тканей. Продукция медиаторов воспаления — эйкозаноидов, гистамина, кининов (пептидных гормонов местного действия) — активируется каскадами реакций, запускающимися при внедрении инфекционных агентов или повреждении тканей. Фактором, лимитирующим скорость синтеза эйкозаноидов, служит освобождение жирной кислоты под действием фосфолипазы Фосфолипаза А₂ связана с мембранами клеток и активируется многими факторами: гистамином, кининами, механическим воздействием на клетку, контактом комплекса антиген-антитело с поверхностью клетки. Активация фосфолипазы А₂ приводит к увеличению синтеза эйкозаноидов.

Многие эйкозаноиды выполняют функцию медиаторов воспаления и действуют на всех этапах воспаления. В результате увеличивается проницаемость капилляров, транссудат и лейкоциты проходят через сосудистую стенку. Лейкотриен В₄ и липоксин А₄ являются мощными факторами хемотаксиса; взаимодействуя с рецепторами, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и секрецию ими лизосомальных ферментов и фагоцитоз чужеродных частиц.

Симптомы воспаления — покраснение, жар, отёк и боль. Покраснение и жар вызываются факторами, увеличивающими приток крови к месту повреждения. Отёк — результат увеличения притока жидкости из капилляров и движения клеток белой крови в область воспаления. Боль вызывается химическими компонентами (продуктами распада тканей, протонами) и сдавлением нервных окончаний. В развитии этих признаков воспаления участвуют разные типы эйкозаноидов

Роль эйкозаноидов в тромбообразовании

Свёртывание крови можно рассматривать как процесс, который поддерживается в состоянии равновесия противодействующими системами: свёртывания и противосвёртывания. В условиях патологии или при действии фармакологических средств это равновесие может смещаться в ту или другую сторону. В норме клетки эндотелия сосудов продуцируют простациклин I₂, который препятствует агрегации тромбоцитов и сужению сосудов. При разрушении клеток эндотелия (например, в результате образования атеросклеротической бляшки) синтез РG I₂ снижается. Тромбоциты контактируют с повреждённой стенкой сосуда, в результате чего активируется фосфолипаза А₂. Это приводит к увеличению секреции ТХ А₂, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и образование тромба в области повреждения сосуда, что часто приводит к развитию инфаркта.

При изучении факторов риска инфаркта миокарда было показано, что люди, потребляющие большое количество рыбьего жира, значительно меньше подвержены этому заболеванию, так как у них реже образуются тромбы в сосудах сердца. Оказалось, что на семейства эйкозаноидов, синтезируемых в организме, влияет состав жирных кислот пищи. Если с пищей поступает больше эйкозапентаеновой кислоты (20:5, ω-3), в большом количестве содержащейся в рыбьем жире, то эта кислота включается преимущественно в фосфолипиды мембран (вместо арахидоновой) и пос

ле действия фосфолипазы А₂ служит основным субстратом для синтеза эйкозаноидов. Это имеет существенное влияние на свёртывание крови.

При обычной диете с преобладанием арахидоновой кислоты (20:4, ω-6) над эйкозапентаеновой действие ТХ А₂ уравновешено действием РG I₂ и другими простагландинами. В случае диеты с преобладанием ω-3 кислот в клетках эндотелия образуются более сильные ингибиторы тромбообразования (РG I₃, РG Е₃, РG D₃), что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.

Использование производных эйкозаноидов в качестве лекарств

Хотя действие всех типов эйкозаноидов до конца не изучено, имеются примеры успешного использования лекарств - аналогов эйкозаноидов для лечения различных заболеваний. Например, аналоги PG Е1 и PG Е2 подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, блокируя гистаминовые рецепторы II типа в клетках слизистой оболочки желудка. Эти лекарства, известные как Н2-блокаторы, ускоряют заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Способность PG Е2 и PG F2α стимулировать сокращение мускулатуры матки используют для стимуляции родовой деятельности.

Дополнительная информация

Ацетилсалициловая кислота и другие жаропонижающие препараты являются специфическими ингибиторами простагландин-синтазы. Они необратимо инактивируют фермент путем ацилирования остатка серина вблизи активного центра, перекрывая тем самым подход субстрата к активному центру. Этим объясняется болеутоляющее, жаропонижающее и антиревматическое действие подобных препаратов. В желудке такие препараты подавляют биосинтез простагландинов, которые стимулируют выделение мукоидов, защищающих слизистую оболочку от действия протеолитических ферментов. Поэтому продолжительный прием ацетилсалициловой кислоты может вызвать язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Список использованной литературы

1. Биохимия: Учеб. для вузов Алейникова Т.Л., Авдеева Л.В. Андрианова Л.Е. и др. (Под ред. Е.С. Северина) М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 779 с. ISBN 5-9231-0254-4.

2. Титов В. Н. Патогенез атеросклероза для XXI века (обзор литературы) // Клинич. лаб. диагностика. — 1998, № 1, с. 3-11.

3. Титов В. Н. Биологическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот семейства ω-3 в профилактике атеросклероза // Вопросы питания. — 1999, № 3, с. 34-40.

4. Эндакова Э. А., Новгородцева Т. П., Светашев В. И. Модификация состава жирных кислот крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. — Владивосток: Дальнаука, 2002.

5. Теппермен Дж., Теппермен X., Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс, пер. с англ., М., 1989; CRC book Eicosanoids. Prostaglandins and related lipids, ed. A. L. Willis, Boca Raton (Florida), 1987; New Trends in lipid mediators research. Leukotrienes and Prostanoids in Health and Disease, eds. U. Zor, Z. Naor, A. Danon, Karger, 1989.

6. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 1. Пер. с англ.: — М.: Мир, 1993. - 384 с.

7. Липиды / Л. Д. Бергельсон // Большая советская энциклопедия : [в 30 т.] / гл. ред. А. М. Прохоров. — 3-е изд. — М. : Советская энциклопедия, 1969—1978.

8. Варфоломеев С. Д. Простагландины - новый тип биологических регуляторов // Соросовский образовательный журнал. 1996. № 1. с. 40 - 47.

Ответы на вопросы по учёбе

РЕФЕРАТ на тему: «Эйкозаноиды»